Conception, synthèse et purification d’analogues de molécules de venin animal à action inhibitrice des cellules

Résumé

Le glioblastome multiforme (GBM) demeure le cancer le plus agressif des cancers du cerveau. Malgré les progrès réalisés durant les dernières décennies dans la compréhension de la pathogenèse du GBM, les thérapies disponibles ne sont pas efficaces vis à vis de la malignité de la maladie, d’où la nécessité de trouver de nouveaux traitements plus efficaces. Dans ce contexte, l’exploitation du venin de scorpion tunisien Androctonus australis hector a permis d’isoler deux molécules de petites tailles dotées d’activités anticancéreuses sur les cellules U87 du glioblastome. La première molécule, nommée H8, agit sur la migration de ces cellules. L’exploration de la structure de ce peptide a donné 5 séquences possibles que nous avons synthétisées et testé leurs effets sur ces mêmes cellules. Un, parmi les cinq peptides synthétisés, a montré une activité proche du peptide natif mais toujours moins efficace. Ainsi nous avons conclu qu’aucune des molécules synthétisées ne correspond à H8. La deuxième molécule, nommé AaTs-1, est un tetrapeptide qui possède une activité antiproliférative sur les cellules U87 avec une IC50 de l’ordre de 0,5 mM. Afin d’augmenter l’efficacité de ce tetrapeptide, nous avons modifié sa structure en synthétisant des dendrimères multi-branchés AaTs-1-2B, AaTs-1-4B et AaTs-1-8B. Tous les dendrimères synthétisés ont montré une meilleure activité, qui augmente avec le nombre des branches, sur la prolifération des cellules U87. Fait intéressant, les dendrimères AaTs-1-4B et AaTs-1-8B ont aussi montré un effet inhibiteur sur la migration des cellules U87. L’étude du mécanisme d’action de AaTs-1-8B a montré qu’il agit en diminuant le taux calcique intracellulaire et en augmentant la phosphorylation des protéines ERK1/2 et AKT et l’expression de P53.

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