Modélisation de molécules organiques hétérocycliques biologiquement actives par des méthodes QSAR/QSPR. Recherche de nouveaux médicaments

Résumé

L'expérience est un moyen direct pour obtenir des données de l’activité/propriété des composés organiques. Une telle expérience peut être déficiente en termes d'exigence de grands organismes expérimentaux, coûte beaucoup d'argent et prenant beaucoup de temps, en plus de la différence entre les valeurs mesurées par différents chercheurs selon les conditions expérimentales. Par conséquent, il serait impossible que l’expérience fournisse les valeurs des activités de tous les composés organiques. Il est donc crucial d'utiliser des méthodes théoriques pour compenser les inconvénients de l'expérience et pour prédire les données (activités ou propriétés) exactes des composés. Le développement significatif de l'informatique ainsi que des études théoriques de la chimie quantique permettent aux chercheurs d'obtenir des paramètres physicochimiques et quantiques plus précis des composés en un temps plus court. Les paramètres structuraux ainsi que l'introduction de la relation quantitative structure-activité (ou propriété) RQSA/RQSP peuvent augmenter l'interprétation et prédire l'activité/propriété pour de nouveaux composés organiques. Ceci est utilisé pour examiner la relation entre des descripteurs moléculaires d'un ensemble de composés et leurs activités biologiques ou propriété physicochimique. Dans ce travail, l'auteur se concentrera sur l’étude de « l'activité antileishmanienne », « la propriété d’association des médicaments avec l’ADN », « l'activité anticancéreuse », et « l'activité antagoniste vis-à-vis du récepteur NMDA » pour certains dérivés organiques hétérocycliques, tels que l'acridine, l'isatine et la dizocilpine (MK801). Les calculs de la chimique quantique en utilisant la théorie de la fonctionnelle de la densité DFT avec la fonctionnelle hybride de Becke à trois paramètres en combinaison avec l’énergie d’échange de Becke B3 et de l’énergie de corrélation de Lee-Young-Parr LYP ont été effectués pour calculer les paramètres électroniques et quantiques des composés étudiés. Divers descripteurs moléculaires sont calculés avec les logiciels Gaussian, ChemSketch, Marvin Sketch et ChemOffice. L’ensemble de données sont soumis à des études statistiques : l'analyse en composantes principales ACP, la régression linéaire multiple RLM, la régression non linéaire multiple RNLM, la régression par les moindres carrés partiels PLS et les réseaux de neurones artificiels RNA. Les modèles obtenus, linéaires et non linéaires, ont été validés selon les cinq principes établis par l'organisation de coopération et de développement économiques (OCDE). Le domaine d'applicabilité des modèles est étudié à l'aide du diagramme de William pour détecter les composés extrêmes. Pour appliquer les modèles développés avec succès en vue de prédire des acticités/propriétés de nouveaux composés, des validations rigoureuses ont été utilisées. Les effets des différents descripteurs sur les activités/propriétés sont décrits et utilisés pour examiner et proposer de nouveaux composés avec des valeurs d’effet (activité ou propriété) plus importantes.

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