Conception de médicaments assistée par ordinateur : Applications anticancéreuses et antivirales

Résumé

La recherche de nouveaux agents thérapeutiques pour combattre les maladies incurables reste une priorité pour l'industrie pharmaceutique, malgré les coûts élevés, les longs délais de développement et les échecs fréquents. Dans ce cadre, cette thèse propose une approche innovante basée sur la conception de médicaments assistée par ordinateur (CADD), visant à réduire les risques d'échec et à accélérer le développement de traitements efficaces. Elle repose sur l'identification, le criblage et la modélisation des propriétés thérapeutiques des ligands bioactifs, améliorant leur potentiel en tant que candidats-médicaments. Pour cela, nous avons recours à des techniques avancées de modélisation biostatistique et bio-informatique, telles que le QSAR 2D/3D, les réseaux de neurones artificiels (RNA), la théorie fonctionnelle de la densité (DFT), ainsi que l'analyse comparative de champ moléculaire (CoMFA et CoMSIA). Ces méthodes permettent de développer des modèles prédictifs décrivant précisément les relations structure-activité des ligands. Par ailleurs, des simulations biomoléculaires complexes, incluant le Docking moléculaire, MolCAD, MM-GBSA et la dynamique moléculaire, ont mis en lumière les interactions entre protéines et ligands. Des modèles de criblage virtuel « Drug-like » et « ADME-Tox » ont également été appliqués pour évaluer la biodisponibilité et les profils pharmacocinétiques et pharmacodynamiques des ligands candidats. Pour valider cette approche hybride CADD, nous avons ciblé des pathologies graves telles que le cancer (poumon, sein, lymphome) et les infections virales (SARS-CoV-2). Dans le cadre du traitement du cancer, nous avons identifié et optimisé de nouveaux inhibiteurs non covalents ciblant les récepteurs tyrosine-kinase c-Met et EGFR, en utilisant des dérivés synthétiques de Dimédone, de 4-phénoxypyridine, de Cyclohexanedione-1,3, ainsi que des inhibiteurs de la protéase MALT1 dérivés de Pyridine. De plus, nous avons exploité des phytochimiques issus du Magnolia officinalis et du Cannabis sativa L. pour concevoir de nouveaux inhibiteurs non covalents d'EGFR. Dans le contexte de la pandémie de COVID-19, nous avons optimisé des inhibiteurs non covalents ciblant l'enzyme 3CLpro, à partir de dérivés du 9,10-dihydrophénanthrène. Les résultats obtenus montrent l'efficacité de cette approche CADD hybride, qui s'avère être un outil précieux pour le criblage virtuel et l'optimisation des ligands bioactifs, ouvrant ainsi la voie au développement précoce de nouveaux médicaments.

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